Hereditära retinala sjukdomar

Riktlinjen för handläggning av hereditära retinala sjukdomar har utarbetats för att skapa förutsättningar för att:

Hereditära retinala sjukdomar eller retinala degenerationer (RD) är ett samlingsnamn för en grupp heterogena genetiska sjukdomar som drabbar näthinnans celler och som kan ge upphov till svåra synhandikapp. RD utgör en vanlig orsak till allvarlig synskada hos barn, ungdomar och vuxna i arbetsför ålder. Ungefär 5 000 personer i Sverige är drabbade av någon form av RD.

Retinitis pigmentosa (RP), eller stav-tappdystrofi, som är den vanligaste formen av retinal degeneration har en prevalens kring 1/4000. RP kan nedärvas autosomalt recessivt (50–60 %), autosomalt dominant (30–40 %), X-bundet (5–15 %) eller enligt andra ärftlighetsmönster.

Det finns cirka 300 gener som är förknippade med hereditära retinala sjukdomar. De genetiska förändringarna leder till utebliven produktion eller defekt bildning av viktiga proteiner i näthinnans celler varpå cellerna skadas och så småningom också dör. De vanligaste formerna av RD är RP, Lebers kongenitala amauros (LCA), tapp-stavdystrofi, choroideremi, x-bunden juvenil retinoschis, kongenital stationär nattblindhet, akromatopsi, Stargardts sjukdom och Bests vitelliforma dystrofi. Hos en andel av patienterna kan den retinala degenerationen utgöra en del av ett syndrom med symtom även från andra organ, vanligast associerat med hörselnedsättning, men även med till exempel problem med njurar, ämnesomsättning och medfödda missbildningar som extra tår eller fingrar. RD kan debutera i alla åldrar, alltifrån hos nyfödda och spädbarn till äldre, och är i de flesta fall långsamt progredierande, även om det också finns några stationära åkommor. Det kan också finnas en stor variation av fenotypen inom samma familj.

Symtom som inger misstanke om retinal degeneration är olika för olika åldrar.

Eftersom det är mycket viktigt med tidig diagnos av hereditära RD hos barn ska elektrofysiologisk utredning initieras så fort misstanke föreligger. Tidig diagnos förbättrar förutsättningarna för optimal synhabilitering med förståelse av och anpassning till synhandikappet, både för patienten, anhöriga och omgivningen.

Remiss till utredande instans inom ögonsjukvården bör innehålla följande uppgifter:

Status som behöver beskrivas i remissen är följande:

Barn med nystagmus och/eller oklar synnedsättning bör ha genomgått barnneurologisk bedömning och, vid behov, även MR-undersökning före den elektrofysiologisk undersökningen.

I de flesta fall görs elektrofysiologiska utredningar i vaket tillstånd men inremitterande behöver ta ställning till om patienten klarar av undersökning vaket eller om generell anestesi krävs. Vid undersökning i generell anestesi behövs uppgifter om patientens allmänna hälsa samt om det finns något som man måste ta hänsyn till vid en sövning (bifoga hälsodeklaration och eventuella relevanta journalkopior från barnklinikens/medicinklinikens/neurologens journal).

Inremitterande bör informera patienten om vad besöket innebär och förbereda hen på att de elektrofysiologiska undersökningarna är omfattande och tar flera timmar i anspråk. Inför undersökningarna ges pupillvidgande droppar vilket medför att patienten inte kan köra bil under de närmaste timmarna efteråt.

Undersökningar som ska kunna utföras på utredande enhet omfattar (beroende på anamnes och status):

Vid behov ska vissa av de elektrofysiologiska undersökningarna kunna utföras i narkos med tillgänglighet av en ögonläkare som på plats kan verifiera att mätresultaten är tillförlitliga. Elektrofysiologin bör göras enligt den rekommenderade standarden från ISCEV (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision).

I de fall utredning har visat misstanke om hereditär RD (oavsett isolerad eller syndromatisk) ska genetisk utredning, rådgivning och uppföljning erbjudas (antingen på utredningskliniken eller hemortskliniken i samarbete med klinisk genetik). För patienter där den sjukdomsorsakande varianten inte har påvisats kan förnyad genetisk bedömning bli aktuell i samråd med klinisk genetik.

De olika typerna av hereditära RD diagnostiseras utifrån anamnes och undersökningsfynd vid elektrofysiologisk och genetisk undersökning.

Differentialdiagnoser är:

- autoimmun retinopati inklusive cancerassocierad retinopati (CAR) och melanomassocierad retinopati (MAR). Observera: Vid misstanke om CAR och MAR måste utredning avseende malignitet initieras och svaret på den elektrofysiologiska utredningen ska inte inväntas

- läkemedelsorsakad retinopati

- retinopati orsakad av A-vitaminbrist

H35.5 Hereditär retinaldystrofi

En allmän rekommendation är att undvika rökning då detta är en känd riskfaktor för att utveckla andra retinala sjukdomar som exempelvis åldersrelaterad makuladegeneration.

Remittering sker skyndsamt inom hemregionen till synenhet/syncentral för att etablera kontakt med synrehabiliteringsteam. Den exakta diagnosen behöver inte vara klar för att patienten ska remitteras dit. För barn är det särskilt viktigt att kontakt med synenhet/syncentral upprättas redan vid misstanke om RD. Elektrofysiologisk utredning och genetiskt svar ska inte inväntas. En funktionell synbedömning, råd om synstimulerande åtgärder samt en praktisk genomgång av aktuell synfunktion i vardagslivet behöver göras. Synhjälpmedel utfärdas enligt behov.

Etablering av kontakt med psykolog eller kurator är av stor vikt vid diagnostillfället eller tidigare under utredningen. Kontakt sker via synenheten/syncentralen eller via aktuell klinik.

Skolan har ansvar att ge eleven adekvata förutsättningar utifrån den aktuella synfunktionen. Specialpedagogiska skolmyndigheten (SPSM) kan hjälpa skolan med detta stöd där exempelvis specialpedagogisk undervisning kan erbjudas (www.spsm.se).

Synenheten/syncentralen gör rutinmässigt besök i skolan eller på arbetsplatsen där en praktisk genomgång av elevens/arbetstagarens aktuella synfunktion, behov av synhjälpmedel samt specialbehov av miljöanpassning som exempelvis belysning sker.

Sammanfattningsvis tyder studier på att det kan finnas en viss fördelaktig effekt på progressionen av RP vid intag av kosttillskott som lutein, β-carotene och omega-3-fettsyror. Det vetenskapliga stödet är dock begränsat i dessa studier och ingen generell rekommendation kan ges. Behandling med E-vitamin har visat negativ effekt på den retinala funktionen och bör undvikas.

Två tidigare studier har indikerat att vitamin A-tillskott eventuellt har bromsande effekt beträffande den retinala degenerationens förlopp vid RP.  Förnyad statistisk analys av samma kohort med tillägg av en ytterligare A-vitaminbehandlad patientgrupp har inte kunnat bekräfta den bromsande effekten. Således bör ingen aktiv rekommendation ges gällande behandling med vitamin A baserat på dessa studieresultat. För patienter med pågående A—vitaminbehandling bör en diskussion föras kring om behandlingen ska fortsätta.

Biverkningar som levertoxicitet, fosterskador och osteoporos måste beaktas. Kontraindikationer är graviditet, förhöjt intrakraniellt tryck, leversjukdom och etylmissbruk. Leverstatus (ASAT/ALAT, ALP, GT) ska kontrolleras innan behandlingsstart och därefter årligen.

Vid påvisade mutationer i generna ABCA4, USH2A samt EYS har man sett en försämring av den retinala funktionen vid A-vitaminbehandling som därför särskilt ska undvikas i dessa fall.

Prevalensen av cystiskt makulaödem (CME) med påverkan av den centrala synskärpan vid RP varierar mellan 10–50 %. Orsaken är okänd och ett flertal behandlingar finns beskrivna som exempelvis topikala/orala karbanhydrashämmare, intravitreala/orala steroider och intravitreala antiVEGF-injektioner. Sammanfattningsvis visar studier att topikala och orala karbanhydrashämmare har givit bäst resultat i form av ett bättre anatomiskt utfall med varierande effekt på synskärpan. Med tanke på biverkningsprofilen av orala karbanhydrashämmare, rekommenderas topikala karbanhydrashämmare i första hand, med dosering 1 droppe 3 gånger dagligen. Resultatet bör följas med visus och OCT (primärt 1–2 månad efter insatt terapi) och utvärderas regelbundet (förslagsvis var 3:e-6:e månad hos barn och årligen hos vuxna). Vid goda resultat kan behandlingen fortgå tills vidare. Återfall av CME är dock ofta förekommande. I den här specifika patientgruppen finns i dagsläget inte tillräcklig evidens för behandling med intravitreala steroid- eller anti-VEGF-injektioner vid makulaödem.

Katarakt förekommer i större utsträckning hos patienter med RD jämfört med normalpopulationen. Det vetenskapliga stödet kring resultat efter kataraktoperationer hos denna patientgrupp är begränsat. Studier har visat att kataraktkirurgi gav synförbättring hos patienter med RP där det preoperativt fanns en OCT-mässigt bevarad struktur av bland annat fotoreceptorlagret. Det föreligger dock en ökad risk för problematik med instabil kapsel perioperativt, CME och efterstarr postoperativt jämfört med patienter med friska ögon som måste tas i beaktande. Enligt kliniskt beprövad erfarenhet rekommenderas att avvakta med att operera det andra ögat till efter minst 6 månader på grund av risk för sent debuterande CME. Sedvanliga postoperativa kontroller rekommenderas med tillägg av OCT före och efter operationen.

Den vetenskapliga dokumentationen är begränsad kring förekomst och handläggning av näthinneavlossning vid RP. Näthinneavlossning är mycket ovanligt vid RP (0,5 ‰). Olika typer av retinalrupturer har beskrivits som hästskorupturer, latticedegeneration med ruptur, retinal dialys och makulahål. I de studier som gjorts opererades sammanfattningsvis ungefär hälften av patienterna med vitrektomi och hälften med extern åtgärd (skleral buckling). De morfologiska operationsresultaten var goda med båda teknikerna. Resultat med intilliggande näthinna uppnåddes i cirka 90 % efter det första ingreppet. En liten, signifikant synförbättring rapporteras i båda grupperna som helhet. Visusvinsten begränsades av den underliggande retinala degenerationen som måste tas i beaktande vid näthinnekirurgi.

Det finns begränsad vetenskaplig dokumentation även kring handläggningen av näthinneavlossning vid X-bunden juvenil retinoschis (XLRS). Sjukdomen är förknippad med ökad risk för såväl näthinneavlossning som glaskroppsblödning vilket förekommer hos cirka 5 % av patienterna. I befintliga studier har näthinneavlossning företrädelsevis opererats med vitrektomi. Vid glaskroppsblödning är vitrektomi enda alternativet. Frekvensen av reoperationer ligger kring 10–44 %, men det slutgiltiga postoperativa anatomiska och funktionella resultatet var tillfredställande med cirka 79 % intilliggande näthinna och signifikant visusförbättring hos 74–80 % av patienterna. Vitreoretinal kirurgi kan således förbättra synen och ger också i många fall god anatomisk restitution.

Den vetenskapliga dokumentationen är mycket begränsad gällande makulakirurgi vid RD. Makulaförändringar som epiretinala membran, vitreomakulär traktion samt makulahål förekommer i större utsträckning hos patienter med RD (framför allt vid RP). Fallstudier beskriver goda resultat efter kirurgi av makulahål och vitreomakulär traktion. Mindre retrospektiva studier beskriver ett fint anatomiskt resultat efter makulakirurgi men med begränsad visusvinst vid operation av epiretinala membran och makulahål. Det vetenskapliga stödet är sammanfattningsvis begränsat gällande makulakirurgi på patienter med RD. Varje fall måste därför handläggas individuellt där förväntad visusvinst och makulastatus vägs mot komplikationsrisken vid kirurgi.

Genterapi är i dagsläget den enda behandlingen som kan förbättra och stabilisera synfunktionen för vissa typer av retinala sjukdomar enligt det aktuella vetenskapliga stödet. Men hjälp av en så kallad virusvektor, ett ofarligt genmodifierat virus, transporteras den friska genen till mottagarens retinala celler genom en subretinal eller intraokulär injektion. En annan form av genterapi som kallas för antisens-oligonukleotid-terapi har nu också blivit aktuell. Med denna metod angrips genmutationen på mRNA-nivå i stället för att ersätta en muterad gen med en frisk. En fas II/III-studie med denna typ av genterapi pågår för Lebers kongenitala amauros med målgenen CEP290. Det finns nyligen startade, pågående och avslutade kliniska genterapistudier för följande retinala sjukdomar med målgenerna för behandling beskrivna i parentes:

Den första genterapin för kliniskt bruk, voretigene neparvovec, godkändes i USA 2017 av läkemedelsmyndigheten FDA. Den är enbart avsedd för sjukdomarna LCA eller RP med bialleliska patogena varianter i RPE65-genen. Läkemedlet godkändes inom EU 2018 och 2021 godkände NTrådet behandlingen i Sverige.

Information om pågående behandlingsstudier för specifika näthinnesjukdomar kan inhämtas på hemsidan clinicaltrials.gov.

AC005 elektroretinografi (ERG)

AC042 elektrookulografi (EOG)

AA092 visual evoked potentials

XCD10 elektrofysiologisk ögonundersökning (ERG, VEP)

AC008 färgsinnestest

AC031 synfältsundersökning (manuell)

AC022 optisk koherenstomografi (OCT)

XCK10 ögonbottenfotografering

XCD00 klinisk ögonundersökning i narkos

XS902 teambesök

XV005 ställningstagande till remiss eller provsvar utan närvarande patient

XV006 särskilt omfattande förberedelser eller efterarbete

DV063 rådgivande samtal

Sjukskrivning, körkortsintyg samt övriga intyg utfärdas av behandlande läkare på hemkliniken.

Vid misstanke om hereditär RD bör elektrofysiologisk utredning erbjudas enligt denna riktlinje. Om klinisk/elektrofysiologisk utredning bekräftar RD ska besked om preliminär diagnos, inklusive förklaring av synhandikapp, prognos och forskningsläget lämnas i samband med den elektrofysiologiska undersökningen. Klinisk uppföljning ska sedan erbjudas regelbundet, förslagsvis årligen eller vartannat år på hemorten.

I samband med diagnos av RD bör genetisk diagnostik också erbjudas. Eftersom det tar en viss tid att analysera det genetiska provet kan besked inte lämnas i samband med den elektrofysiologiska undersökningen. Resultatet av den genetiska utredningen värderas tillsammans med elektrofysiologiska resultat innan besked lämnas till patienten och den behandlande läkaren på hemorten. Genetisk rådgivning via klinisk genetik bör också erbjudas.

Utredning, diagnostik och uppföljning sker inom vårdnivå sjukhusvård. Habilitering/rehabilitering sker via respektive synenhet/syncentral.

Vid misstanke om RD ska remiss för elektrofysiologisk utredning initieras och prioritering görs av vederbörande instans för utredning och behandling.

Remittering sker skyndsamt inom aktuell region till synenhet/syncentral för att etablera kontakt med synrehabiliteringsteam.

Efter den elektrofysiologiska undersökningen ansvarar inremitterande läkare för att kompletterande utredningar som till exempel MR, blodprover och syndromutredning på andra kliniker görs via hemkliniken. Om förnyad elektrofysiologisk undersökning behövs skrivs ny remiss.

Kontinuerlig klinisk uppföljning bör erbjudas (varje till vart tredje år) av ögonklinik på patientens hemort. Uppföljningsintervallen bör individanpassas. Dessa besök är ofta tidskrävande på grund av behovet av noggrann genomgång av aktuella och äldre undersökningar, information till patienten kring det genetiska provsvaret och sjukdomsförloppet, information kring forskningsläget exempelvis beträffande olika nya behandlingar och omfattande intygsskrivande. Detta innebär att dessa besök kan kräva dubbel mottagningstid och/eller teambesök.

Följande undersökningar kan vara av värde:

Vidare är det mycket viktigt med remiss till synenhet/syncentral och fortlöpande kontakt mellan den specialiserade ögonsjukvården och personalen vid synenheten/syncentralen kring patienten.

Förnyad elektrofysiologisk undersökning kan vara av värde även vid genetisk definierad sjukdom för att värdera progresstakt och görs då efter 3–5 år.

Frågor som gäller körkort och vapeninnehav ska skötas på hemorten. Patient med nattblindhet kan, i tillämpliga fall, ansöka om dispens för körkort i dagsljus efter rekommendation av ögonläkare om tillräckliga synfält och synskärpa föreligger.

Uppgifter kring rehabilitering kan hämtas från Svenskt kvalitetsregister för rehabilitering vid synnedsättning (SKRS).

H35.5 Hereditär retinaldystrofi

AC005 elektroretinografi (ERG)

AC042 elektrookulografi (EOG)

AA092 visual evoked potentials (VEP)

XCD10 elektrofysiologisk ögonundersökning (ERG, VEP) i narkos

XV005 ställningstagande till remiss eller provsvar utan närvarande patient

XV006 särskilt omfattande förberedelser eller efterarbete

XS902 teambesök

DV063 rådgivande samtal

Referenserna 40-53 gäller generellt för hela avsnittet om PROM.

Standardiserade bedömningsinstrument/frågeformulär som kan användas för utvärdering:

Pediatric QoL Inventory - PedsQL4.0 (även validerat för barn och tonåringar med synnedsättning), finns för olika ålderskategorier:

RAND-36 (Short-Form 36 (SF-36) Health Survey) - SF-36:

Standardiserade bedömningsinstrument/frågeformulär som kan användas för utvärdering:

Vissa PROM-data kan hämtas från SKRS (exempelvis för vuxna: ADL-taxonomi (syn), COPM (Canadian occupational performance measure)).

Riktade frågeformulär till barn och vårdnadshavare.